Viagra Andere Talente: Zu Helfen, Ein ‚Signaling‘ – Protein-Schild, Das Herz Von Hohem Blutdruck Schaden

Johns Hopkins und anderen Forschern berichten, was geglaubt wird, um die ersten direkten Beweise im Labor-Tieren, dass die erektile Dysfunktion Medikament sildenafil verstärkt die Wirkung von Herz-schützende Proteine.

Das team die Ergebnisse, veröffentlicht in der Journal of Clinical Investigation online Jan. 5, hilft zu erklären, warum sildenafil, besser bekannt als Viagra, hat schon gezeigt, zur Verbesserung der Herzfunktion und eines Tages Wert haben, entweder in der Behandlung oder Vorbeugung von Herz-Schäden durch chronischen Bluthochdruck.

Der Schlüssel, sagen Ermittler, ist sildenafil die Auswirkungen auf ein einzelnes protein, RGS2, neu identifizierten in der aktuellen Studie als ein wesentliches Glied in der Kette der Reaktionen, die zunächst den Körper schützen die wichtigsten Blut-pumpende Orgel aus spiralförmig in die Herzinsuffizienz.

Das Experimentieren mit Mäusen, die das team der Herz-Experten zunächst festgestellt, dass nach einer Woche der induzierten hohen Blutdruck, das Herz der Tiere entwickelt, um Mangel RGS2, oder regulator of G-protein signaling 2, dehnte sich schnell im Gewicht von 90 Prozent. Fast die Hälfte der Mäuse starb an Herzversagen. In Mäusen, die mit RGS2 hingegen, die gefährliche Muskel-ausbau, bekannt als Hypertrophie, die verzögert wurde, wächst nur 30 Prozent, und keine Mäuse starben.

Nachfolgende tests, Behandlung von hypertensiven Mäusen, hatte RGS2 mit sildenafil zeigte eine verbesserte Pufferung, mit weniger Hypertrophie, stärkere Herz-Muskel-Kontraktion und Entspannung, und so viel wie 10-mal niedriger stress-bezogene Enzym-Aktivität im Vergleich zu Ihren unbehandelten Artgenossen. Bei Mäusen, denen RGS2, sildenafil keine Wirkung hatte.

„Sildenafil deutlich verlängert die Schutzwirkung von RGS2 in Maus-Herzen,“ sagt Studie leitende Ermittler und Kardiologe David Kass, M. D.

Laut Kass, ein professor an der Johns Hopkins University School of Medicine und seine Herz-und Kreislauf-Institut, RGS2 ist angeregt durch ein Enzym, die Proteinkinase G, deren Wirkung ist, wiederum, erhöht, indem man die Aktivität eines anderen Enzyms, der phosphodiesterase-5 (PDE5A). Sildenafil ist die Fähigkeit zu blockieren, PDE5A gezeigt wurde, die von Kass und seinem team im Jahr 2005 verantwortlich zu sein für die Schwächen Hypertrophie aufgrund der hohen Blutdruck in den Mäusen und Verrechnung ähnlich, Adrenalin stimuliert Herz, stress in den Menschen.

Kass sagt, dass RGS2 „wirkt wie eine Kurzfristige reset-Mechanismus im Herzen,“ die weitere Kopplung von G-Proteinen, die, wenn allein gelassen zu stimulieren das Herz, die Reaktion zu hohen Blutdruck. Und ohne den „reset“ eine Kaskade von Reaktionen, bekannt als Gq-signaling führt zur Bildung von Narbengewebe, Hypertrophie und Herzinsuffizienz.

Derzeit verwenden ärzte so genannte ACE-Hemmer und ARB-Hemmer Medikamente zu blockieren Gq-Signalwege. Diese Klassen von Medikamenten sind die häufigste Behandlung für Herzinsuffizienz, die leiden mehr als 5 million Amerikaner, tötete mehr als eine Viertel million von Ihnen pro Jahr.

„Die Beweise häufen sich, dass ungezügelte Gq-Signalisierung der Fahrt eine zentrale biologische Kettenreaktion in heart failure“, sagt Kass, „und dass durch die Verlängerung der Schutzwirkung von RGS2 oder durch die Entwicklung eines Tests für seine Anwesenheit, können die Forscher neue Therapien zu entwickeln oder bestehende zu verbessern, einschließlich ACE-Hemmer und möglicherweise sildenafil, für Menschen mit Herzinsuffizienz-wer profitiert am meisten.“

Bis vor kurzem dachten die Wissenschaftler, dass RGS-Proteine, die nur in geringen Mengen in der Herz-tausend mal weniger als andere, mehr gemeinsame Proteine, wie myosin und metabolische Proteine-spielte keine wichtige Rolle in der Herzfunktion. Bisherige tests an Mäusen, Kass sagt, hatte nachweislich keine schädlichen Auswirkungen auf das Herz-klopfen, aus der Produktion von RGS2, obwohl das protein war bekannt, eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der reibungslosen Funktion der Muskeln in den Blutgefäßen.

Aber Studien, die von co-Ermittler an der Tufts Medical Center in Boston hätten gezeigt, dass RGS2 war die Aktivität konnte durch protein-kinase G, führenden Kass und andere zu suchen stärkere Verknüpfungen zwischen diesen biologischen Bahnen und Hypertrophie.

Die neueste Studie beteiligten sich mehr als ein halbes Dutzend Experimente, durchgeführt innerhalb der letzten drei Jahre und entwickelt, um null auf die Rolle von RGS2 in Abwürgen Hypertrophie.

In einem experiment für die aktuelle Studie haben die Forscher künstlich stimuliert die Gq-chemischen Signalweg in Mäusen fehlt RGS2, Verschlechterung der Auswirkungen von Gq-Signalisierung, einschließlich Hypertrophie und Erweiterung der Herzkammern.

In einem anderen experiment in Mäusen mit und ohne RGS2, die Forscher analysierten die kardiale Reaktion auf die körperliche Belastung von zweimal täglich schwimmen-übungen, 90 Minuten dauernden jeder, der eine Belastung nicht bekannt zu beeinflussen Gq-Signalwege. Nach sechs Wochen Test, beide Gruppen von Mäusen zeigten ähnliche Anstiege, bei 30 Prozent, im Herzen, in Masse und keine Anzeichen für eine gestörte Funktion des Herzens.

Die anschließende Analyse von Proteinen für die enzymatische Aktion gemeinsam Herzinsuffizienz zeigte die gleichen Ergebnisse für beide Gruppen von Mäusen, bestätigt der Forscher, dass RGS2 Proteine waren verantwortlich für den Schutz der Herzen von Hypertrophie verbunden mit Gq-Signalwege.

Weitere tests mit Druck überlast zeigte, dass RGS2 wurde angeregt durch die Proteinkinase G, die beide Proteine zog sich zusammen aus dem inneren der Zelle und Ihrer äußeren Zellwände. Dieser Effekt wurde dann stabilisierte sich in RGS2-Mäuse behandelt mit sildenafil, verdichten sich die Beweise der biologischen Kette von Reaktionen zwischen dem Medikament und dem protein.

„Unsere Ergebnisse bieten unter den ersten, die Einblicke in die Biologie der RGS2-protein in die Zellen des Herzens bei Hypertrophie“, sagt Studie führen Ermittler Eiki Takimoto, M. D., Ph. D. „Diese stark erweitert unser Verständnis davon, wie hoher Blutdruck wirkt sich auf das Herz und hilft, brechen die Krankheiten Gleichung in Ihre molekularen Komponenten für die anschließende klinische Prüfung.“

Takimoto, ein Assistenzprofessor bei Hopkins, sagt, dass das team die nächsten Pläne sind, den Blick auf andere mögliche Folgen erhöhter RGS2-Aktivität innerhalb der Zelle und in null auf, was andere Proteine oder Faktoren, die eine Steigerung Ihrer Aktion.

PDE5A ist involviert in den Abbau eines Schlüssel-Moleküls, zyklischem Guanosin-Monophosphat, das hilft bei der Kontrolle betont und limit-überwucherung im Herzen. PDE5A ist auch der biologische Stoffwechselweg blockiert, in den penis durch sildenafil zu fördern die Entspannung der Blutgefäße und aufrechtzuerhalten Erektionen.

Finanzierung für die Studie kam von den Nationalen Instituten der Gesundheit, der Peter Belfer Labor Foundation und der American Heart Association.

Neben Kass und Takimoto, andere Hopkins Forscher, die an dieser Studie beteiligt waren, Norimichi Koitabashi, M. D., Ph. D.

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