Biochemiker Falle Einer Chaperon-Maschine In Aktion

Die molekularen chaperone haben sich als spannende, neue Angriffspunkte für Medikamente, weil die Wissenschaftler wollen lernen, wie zu stoppen, die Krebszellen, zum Beispiel aus der Verwendung von chaperonen ermöglichen durch Ihr unkontrolliertes Wachstum. Nun ist es einem team von Biochemikern an der Universität von Massachusetts Amherst geführt von Lila Gierasch entschlüsselt zu haben-Schlüssel Schritte in den Mechanismus der Hsp70-molekulare Maschine durch „trapping“ – dieses Chaperon in Aktion, die Bereitstellung einer dynamischen Momentaufnahme des Mechanismus.

Sie und Kollegen beschreiben in dieser Arbeit in der aktuellen Ausgabe von Cell. Gierasch die Forschung an Hsp70-chaperone wird unterstützt durch eine lang andauernde gewähren Ihrem Labor von der NIH National Institute for General Medical Sciences.

Molekulare chaperone wie die Hsp70s erleichtern origami-wie Falten der Proteine, in der Zelle nanofactories oder Ribosomen, aus denen Sie entstehen unstrukturierte wie Nudeln. Proteine, die nur funktionieren, wenn Sie gefaltet in Ihrem richtigen Strukturen, aber der Prozess ist so schwierig, unter zellulären Bedingungen, die molekulare Chaperon Helfer benötigt werden.

Die neu entdeckten Informationen über Chaperon-Aktion ist wichtig, weil alle sich schnell teilenden Zellen verwenden eine Menge von Hsp70, Gierasch Punkte aus. „Die Aussage ist, dass Krebs-Zellen sind abhängig von Hsp70, weil Sie verlassen sich auf dieses Chaperon für explosive Wachstum neuer Zellen. Krebs verschiebt sich unser Körper die Produktion von Hsp70 in den höchsten Gang. Wenn wir herausfinden, einen Weg zu nehmen, Weg von Krebs-Zellen, können wir vielleicht aufhören, die out-of-control-tumor-Wachstum. Finden Sie eine molekulare Weise zu hemmen, Hsp70, Sie kennen gelernt zu haben, wie es funktioniert und was es braucht, um Funktion, so können Sie identifizieren die Schwachstellen.“

Chaperon-Proteine in den Zellen, vom Bakterium bis zum Menschen, zu handeln, wie Hebammen oder Leibwächter, Schutz der Neugeborenen Proteine vor fehlfaltung und vorhandene Proteine, die gegen den Verlust der Struktur, verursacht durch stress wie Hitze oder Fieber. In der Tat, die Hitze-Schock-protein (Hsp) – Gruppe umfasst eine Vielzahl von chaperonen aktiv in diesen beiden Situationen.

Als Gierasch, erklärt, „Neue Proteine entstehen in einem anspruchsvollen Umfeld. Es ist sehr voll in der Zelle, und es wäre leicht für Sie, um Ihre sticky-Aminosäure-Ketten verheddert und verklumpt zusammen. Chaperone binden, um Sie und helfen zu vermeiden, dass diese aggregation, die eine Rolle bei vielen Krankheiten wie neurodegenerative Erkrankungen. Diese Rolle der chaperone ist auch das gesteigerte Interesse im Umgang mit Ihnen therapeutisch.“

Jedoch, Aufseher muss nicht die binden zu fest oder ein protein kann sich nicht bewegen, seine Arbeit zu tun. Um dies zu vermeiden, chaperone schnell Zyklus zwischen tight-und loose-binding-Staaten, bestimmt durch, ob ATP oder ADP gebunden ist. Im losen Zustand, ein protein-client ist kostenlos zu Falten oder abgeholt werden durch ein weiteres Chaperon, das wird helfen, Falten zu tun, die zelluläre Arbeit. Im Effekt, Gierasch sagt, Hsp70s erstellen Sie eine „Warteschleife“ zu halten, das protein-Substrat lebensfähig und bereit für den Einsatz, sondern auch geschützt.

Sie, die Kollegen und wusste, dass die Hsp70-Struktur in beiden dicht und lose Affinität Staaten, aber nicht, was passiert ist zwischen, die wesentlich ist für das Verständnis des Mechanismus der Chaperon-Aktion. Mit der Analogie eines hoch springen, Sie hatten eine Momentaufnahme des Starts und der Landung, aber nicht die Spitze des Sprungs. „Zu wissen, die end-Punkte sagt uns nicht, wie es funktioniert. Es ist eine Form, die Veränderung, die wir sehen wollten,“ Gierasch sagt.

Um dies zu beheben, Sie und Ihre Kollegen postdoctoral fellows Anastasia Zhuravleva und Eugenia Clerico gewonnenen „Fingerabdrücke“ der Struktur von Hsp70 in verschiedenen Mitgliedstaaten durch die Verwendung von state-of-the-art-nuclear magnetic resonance (NMR) – Methoden, die Sie erlaubt, die anzeigen, wie die chemischen Umgebungen der einzelnen Aminosäuren des proteins Veränderungen in den verschiedenen sample-Bedingungen. Die Zusammenarbeit mit einem Hsp70 bekannt als DnaK aus E. coli-Bakterien, Zhuravleva und Clerico zugehörigen NMR-Spektren. In anderen Worten, Sie bestimmt, die Spitzen kamen aus welche Aminosäuren in diesem großen Molekül.

Die UMass Amherst team dann mutiert der Hsp70-so, dass das Radfahren zwischen tight-und loose-binding-Staaten gestoppt. Als Gierasch, erklärt, „Anastasia und Eugenia waren in der Lage zu stoppen den Zyklus Teil-Weg durch die hohen springen, so zu sprechen, und erhalten der molekularen Fingerabdruck eines Transienten intermediate.“ Sie nennt diese Leistung „brilliant.“

Jetzt haben die Forscher ein Bild von dieser kritischen allosterische Zustand, in dem sich Ereignisse auf einer Website control-Ereignisse in einem anderen, Gierasch sagt, viele Einsichten entstehen. Zum Beispiel scheint es, die Natur verwendet diese energetisch angespannten Zustand zu „tunen“ Alternative Versionen von Hsp70 auf verschiedene zelluläre Funktionen. „Tuning bedeutet, dass es möglicherweise evolutionären Veränderungen, mit denen der Betreuungs-Arbeit mit den Partnern optimal“, bemerkt Sie.

„Und wenn Sie wollen eine Droge, die steuert die Menge an Hsp70 zur Verfügung, um eine Zelle, unsere Arbeit weist den Weg zu herauszufinden, wie zu kitzeln des Moleküls, so dass Sie kontrollieren können, Ihre Form und Ihre Fähigkeit zur Bindung an Ihren AUFTRAGGEBER. Wir sind nicht fertig, aber wir machten einen großen Sprung,“ Gierasch fügt. „Wir haben jetzt eine Vorstellung von dem, was der Hsp70-Struktur ist es, wenn es tut seinen job, und das ist außerordentlich wichtig.“

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