Änderungen im RNA-Spleißen: Ein neuer Mechanismus zur genetischen Risiko einer Schizophrenie

Neue Forschung hat festgestellt, DNA-Abschnitte verbunden mit veränderten regulation der Genexpression zugrunde liegenden Schizophrenie. Die Verwicklung loci Beitrag zur Schizophrenie-Risiko durch die Beeinflussung von splicing, ein Teil des Prozesses bedeutet, dass die gleiche DNA-code in mehreren verschiedenen Proteinen. Dieser Einblick in die molekulare ätiologie der Schizophrenie, in Nature Communications veröffentlicht wurde, ermöglicht eine genaue Klassifizierung der Schuldige Gene für diese und andere Erkrankungen des Gehirns.

Alternatives Spleißen, eine komplexe und weit verbreitete Mechanismus im Gehirn und im Körper, erlaubt es, ein einzelnes gen zu produzieren, die eine Vielfalt von Proteinen, und seine dysregulation wurde Verwicklung in eine Reihe von Krankheiten. Genetische Varianten genannt Spleißen quantitative trait loci oder sQTLs Kontrolle der alternative splicing process, aber so weit die Wirkung dieser Varianten im Gehirn ist nicht gut verstanden. Forscher des RIKEN Brain Science Institute (BSI) und der Yokohama City University in Japan eine umfassende Liste von sQTLs im menschlichen Gehirn-Gewebe-Proben und festgestellt, dass diese Varianten angereichert wurden bei Schizophrenie-assoziierten genomischen Regionen, die, zusätzlich zu anderen Krankheiten im Zusammenhang mit loci.

Lead-Autor Atsushi Takata und Kollegen begannen mit RNA-Sequenzierungs-Daten abgeleitet, die aus dem Hirngewebe von mehr als 200 Personen, die, vor dem Tod, hatte keine bekannten psychiatrischen Erkrankung. Sie identifizierten zunächst Tausende von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die gemeinsame genetische Varianten mit wahrscheinlichen regulatorischen Funktionen in der messenger-RNA-Bildung und alternative Spleißen – in diesem Zusammenhang werden diese SNPs genannt sQTLs. „Wir denken, dass diese sQTLs kann uns helfen zu verstehen, die genetische Architektur von psychischen Störungen wie Schizophrenie,“ sagte Tadafumi Kato, senior-Autorin und Leiterin der Arbeitsgruppe am RIKEN BSI.

Die weitere Erforschung der Interaktion von sQTLs mit bekannten genetischen regulatorischen Elemente fanden die Forscher Muster von signifikanten Anreicherung oder Verarmung zu bestimmten Websites binden Transkriptionsfaktoren und Histon-Markierungen. Schizophrenie assoziierte loci identifiziert, die von früheren Genom-weiten Assoziationsstudien wurden auch gefunden zu werden, bereichert sQTLs, vor allem nicht exonic sQTLs, was darauf hindeutet, Spleißen Regulierung eher als DNA-zu protein-kodierende als Beitrag Mechanismus. „Frühere Studien haben gezeigt, dass andere QTLs, wie der Ausdruck (eQTLs) und Methylierung (mQTLs), Beitrag zur Schizophrenie-Risiko“, sagte Takata, bezogen auf gen-Niveau-Regulierung, die oft mit epigenetischen Veränderungen, „aber diese neue Erkenntnis fügt sQTLs zum repertoire der genetischen Mechanismen zu erklären, Schizophrenie-Risiko.“

Diese Studie wurde auf der Grundlage von statistischen Zusammenhänge, so dass der nächste Schritt wird die experimentelle Validierung der Funktion der identifizierten sQTLs auf Alternatives Spleißen. Jedoch nur durch die Untersuchung, wo die sQTLs von Interesse waren überrepräsentiert in das Genom, das Forscher nur vier Erkrankung suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie beeinflusst werden durch Alternatives Spleißen. Diese Gene, NEK4, FXR1, SNAP91 und APOPT1, dazu beitragen, unter anderem die neurotransmission, Nervensystem, Entwicklung und programmierten Zelltod.

„Die Anreicherung von sQTLs an Schizophrenie assoziierte loci zeigt an, dass diese Varianten tragen zum Erkrankungsrisiko“, fasste Kato, „aber dies ist nur ein Teil der genomischen Landschaft eine komplexe Erkrankung des Gehirns.“ Der Daten-getriebene Ansatz kann hier die Ermittlung weiterer Kandidaten-Gene und genetische Varianten, insbesondere über die einzige Hirnregion, die den Fokus der vorliegenden Studie, als auch genutzt werden zum generieren von Tiermodellen der Krankheit.

Artikel: genomweite Identifizierung von splicing QTLs, die im menschlichen Gehirn und Ihre Ausgestaltung unter Schizophrenie assoziierte loci, Takata A, Matsumoto N, Kato, T., Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms14519, online veröffentlicht am 27 Februar 2017.

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